當細胞發生惡性轉化或病毒感染時，其細胞表面的MHC I類分子發生缺失或突變，NK細胞與靶細胞接觸后活化性受體功能得到激活，活化性受體可識別MHC I類分子異常表達的腫瘤細胞，通過脫顆粒作用釋放出穿孔素和顆粒酶或其他機制達到殺傷細胞的作用。

目前研究發現，NK細胞主要通過四種方式啟動對靶細胞的殺傷功能。

(1)穿孔素和顆粒酶介導的靶細胞凋亡：穿孔素和顆粒酶是NK細胞發揮細胞殺傷作用最直接最有效的方式。有關穿孔素和顆粒酶介導細胞凋亡的機制還未完全闡明。兩者均存在于NK細胞胞質，當NK細胞識別腫瘤細胞后，可在腫瘤細胞表面形成由多聚穿孔素組成的“孔道”，這些孔道可自由通過水、電解質，使腫瘤細胞內滲透壓發生改變，促使其裂解。顆粒酶主要由顆粒酶A和顆粒酶B組成，可通過穿孔素組成的通道進入細胞內，或者先與細胞表面蛋白多糖結合，并與穿孔素組合成大分子復合物由胞吞作用進入細胞。在細胞內的顆粒酶可通過激活DNA酶及激活線粒體依賴的凋亡途徑介導細胞凋亡。

⑵死亡受體介導的靶細胞凋亡：腫瘤細胞表面表達了一些介導程序性死亡的受體，當它們與特異性的配體結合后，可以通過一系列的信號轉導過程，促使腫瘤細胞發生凋亡，這些受體均屬TNFR基因超家族。在NK細胞表面主要表達了三種死亡受體的配體，包括TNF、 FasL及TNF相關凋亡誘導配體(TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL)。Fas是一種在細胞中普遍表達的跨膜蛋白，胞內段帶有特殊的死亡結構域(death domain，DD )，當Fas與Fas配體結合后，胞內的死亡結構域發生三聚化并招募Fas相關死亡結構域蛋白(Fas-associated death domain，FADD)，活化的FADD可激活caspase-8及其下游的凋亡途徑介導凋亡。TNF是NK細胞恒定表達的分子，當其與TNFR1結合后，可統一招募FADD，介導與Fas相同的凋亡途徑。近幾年發現的TRAIL是TNF家族的新成員，可由IL-2喝IL-15促進表達，介導選擇性細胞毒作用，僅識別并誘導腫瘤細胞或被病毒感染的細胞凋亡，因此具有較大的研究價值。

⑶細胞因子介導的殺傷作用：NK細討分泌TNF-α直接引起細胞的殺傷，其機制主要是使腫瘤細胞溶酶體穩定性降低，引起靶細胞溶解;促進細胞內活性氧產生引起DNA斷裂; 改變靶細胞糖代謝，降低胞內及環境pH導致靶細胞死亡等。同時，NK細胞分泌的IFN-γ 也有抑制腫瘤生長、血管新生的作用。研究表明，在NK細胞功能缺失的小鼠中，自發腫瘤發生的頻率和甲基膽蒽(methylcholantrene，MCA)誘導腫瘤的發生頻率均顯著升高，這可能 和NK細胞分泌的IFN-γ減少有關。

⑷抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用：抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC)是抗體抗腫瘤作用的主要機制，主要由細胞表面的低親和力CD16 (FcγRIII)介導，通過識別與腫瘤細胞特異性結合的IgG導致自身的活化，從而引起靶細胞的破壞。

除了通過以上機制直接殺傷細胞外，NK細胞也可通過免疫調節作用調節其他細胞的功能和應答，發揮免疫調節性細胞的作用。IFN-γ、TNF-α、IL-3、IL-2、EL-12、IL-18和 IL-21等NK細胞分泌的細胞因子可增強B細胞的免疫應答水平、調節DC的抗原提呈功能、誘導繼發的腫瘤特異性的T細胞應答。NK細胞的這一特性聯系了固有免疫應答和獲得性免疫應答，組成復雜的免疫調控網絡，為機體構建了強有力的抗腫瘤防線。

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