CD4⁺T細胞較為明確的活化過程相比，CD8⁺T細胞的活化過程尚未得到清晰的認識，一般認為，初始CD8⁺T細胞的激活涉及三種細胞：初始CD8⁺T細胞、提呈相應pMHC活化DC、活化的CD4⁺Th細胞。初始CD8⁺T細胞通過與CD4⁺T細胞類似的“雙受體、 雙信號”方式活化，即TCR在共受體CD8的輔助下識別并結合DC提呈的pMHC I，提供抗原特異性信號，并接受來自同一 DC的共刺激信號。但通過這種缺乏Th細胞“輔助” 的方式活化的CTL，其腫瘤殺傷作用不強，且持續時間較短。為了有效地活化CD8⁺T細胞，產生殺傷效率高、持續存在的CTL并建立免疫記憶，Th細胞的輔助作用必不可少。

然而目前上述三種細胞(初始CD8⁺T細胞、活化的DC、活化的CD4⁺Th細胞)相互作用的機制尚不明確。有研究顯示，活化的DC和CD4⁺Th細胞之間的相互作用，可誘導某些細胞因子的表達并吸引CD8⁺T細胞，從而形成“三細胞”相互作用模式；也有學者提出假設：一旦CD4⁺Th細胞被活化，與其相互作用的DC就獲得了某種“批準“，使其能夠進一步活化CD8⁺T細胞，從而避免了三種細胞同時相互作用的需要。