機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系是復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的，免疫系統(tǒng)一方面具有抵抗腫瘤的保護(hù)性功能，另一方面又對(duì)腫瘤施加免疫選擇壓力，使腫瘤細(xì)胞免疫重塑，弱免疫原性的細(xì)胞進(jìn)一步生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。2002年學(xué)者提出了“腫瘤免疫編輯學(xué)說”，該學(xué)說反映了免疫系統(tǒng)與腫瘤之間的博弈是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，分為清除期、平衡期和逃逸期。一旦進(jìn)入逃逸期，說明腫瘤的免疫逃逸與機(jī)體的抗腫瘤免疫相比占據(jù)了優(yōu)勢(shì)， 腫瘤克服免疫系統(tǒng)的抑制，腫瘤細(xì)胞得以生長(zhǎng)、發(fā)展、進(jìn)入臨床期。

深刻理解腫瘤與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系，不僅要了解抗腫瘤免疫應(yīng)答過程，也要認(rèn)識(shí)并理解腫瘤逃逸免疫系統(tǒng)監(jiān)視的現(xiàn)象和機(jī)制。腫瘤細(xì)胞針對(duì)“抗腫瘤T細(xì)胞免疫應(yīng)答”的逃逸機(jī)制大致歸納如下幾個(gè)方面。

(1)免疫原性下降或缺失：CTL識(shí)別的腫瘤抗原是經(jīng)過APC的加工提呈的，MHC I類分子也是CTL識(shí)別腫瘤抗原和發(fā)揮殺傷作用所必不可少的。多數(shù)腫瘤中都存在MHC I類分子表達(dá)的明顯減少或丟失，導(dǎo)致CTL不能有效識(shí)別腫瘤抗原;巨大多功能蛋白酶 (large multifunctional proteinase，LMP)和抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體(transporter associated with antigen processing, TAP)等腫痛抗原加工、提呈過程中的重要功能分子，在腫瘤細(xì)胞中往往存在突變、丟失或不同程度的表達(dá)水平下降，使得腫瘤抗原不能被有效地提呈于腫瘤細(xì)胞表面，影響T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷。

腫瘤細(xì)胞還可以通過高表達(dá)包括唾液酸在內(nèi)的黏多糖或其他凝集系統(tǒng)覆蓋腫瘤抗原，從而干擾T細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。除此之外，宿主針對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答不可避免地導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面的抗原減少、減弱或消失，從而使免疫系統(tǒng)無法識(shí)別，使得腫瘤得以逃逸包括T細(xì)胞在內(nèi)的免疫攻擊，這種現(xiàn)象稱為抗原調(diào)變(antigenic modulation)。

免疫耐受：“雙信號(hào)假說“提示，在共刺激信號(hào)缺失的條件下，TCR與pMHC的結(jié)合將誘導(dǎo)相應(yīng)特異性T細(xì)胞的“失能”，從而導(dǎo)致T細(xì)胞對(duì)該抗原的耐受。腫瘤特異性 T細(xì)胞耐受主要是由共刺激分子表達(dá)缺失的未成熟狀態(tài)的DC所誘導(dǎo)。另外，腫瘤細(xì)胞可通過內(nèi)源性抗原提呈途徑將自身腫瘤抗原以“pMHC I ”的形式提呈給T細(xì)胞，由于多數(shù)腫瘤細(xì)胞缺乏B7 (CD80/CD86)分子及其他共刺激分子的表達(dá)，無法為T細(xì)胞的活化提供第二信號(hào)，T細(xì)胞耐受從而被誘導(dǎo)產(chǎn)生。

⑶腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡：多種腫瘤細(xì)胞的Fas表達(dá)水平下調(diào)，從而抑制免疫細(xì)胞通過Fas-FasL途徑介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。某些腫瘤細(xì)胞表面Fas表達(dá)下調(diào)的同時(shí)FasL高表達(dá)，通過與T細(xì)胞表面的Fas結(jié)合激活T細(xì)胞的凋亡號(hào)通路，導(dǎo)致進(jìn)入腫瘤部位的 T細(xì)胞等免疫細(xì)胞凋亡。

⑷T細(xì)胞功能抑制：細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4)和程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)是目前備受關(guān)注的兩個(gè)免疫卡控點(diǎn)(checkpoint)。

CTLA-4 (CD152)主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，而在靜止T細(xì)胞表面基本不表達(dá)。 CTLA-4的配體也是B7-1/B7-2 (CD80/CD86)，CD28與CD80/CD86結(jié)合為T細(xì)胞的活化提供“第二信號(hào)”?；罨腡細(xì)胞CTLA-4表達(dá)逐漸上調(diào)，CTLA-4與CD80/CD86結(jié)合一方面競(jìng)爭(zhēng)性地抑制CD28與CD80/CD86之間相互作用，另一方面直接對(duì)T細(xì)胞功能發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，故CTLA-4也被稱為“共抑制分子”。

PD-1同樣表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，配體為PD-L1 (B7-H1)、PD-L2 (B7-DC)。PD-1 與配體結(jié)合后可抑制T細(xì)胞增殖并分泌IL-10等細(xì)胞因子，在T細(xì)胞免疫治療中發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用。

CTLA-4和PD-1均屬于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的免疫自穩(wěn)機(jī)制，以防止T細(xì)胞過度擴(kuò)增造成的免疫損傷和自身免疫疾病的發(fā)生。然而腫瘤浸潤的T細(xì)胞普遍存在CTLA-4、PD-1等分子的異常高表達(dá)，極大地削弱了T細(xì)胞的抗腫瘤免疫效果。目前以抗CTLA-4單抗、抗 PD-1單抗為代表的免疫卡控點(diǎn)抑制劑(checkpointinhibitor)已被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床并獲得 了可觀的療效。

⑸腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制性分子：腫瘤細(xì)胞可分泌多種免疫抑制性因子，這些抑制性分子積累聚集于腫瘤局部，形成免疫抑制的微環(huán)境，影響進(jìn)入其中的免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用。例如，多種腫瘤中過量表達(dá)的IL-10能抑制T細(xì)胞增殖，抑制T細(xì)胞分泌IFN-y， 并拮抗IL-2、IFN-γ等Th1型細(xì)胞因子的作用。同樣，TGF-β抑制T細(xì)胞分泌IL-2,從而抑制T細(xì)胞的增殖，此外，IL-4、IL-6、PGE2、NO及腫瘤的某些代謝產(chǎn)物均參與形成腫 瘤局部微環(huán)境，抑制T細(xì)胞抗腫瘤免疫。

(6)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)抑制性免疫細(xì)胞：腫瘤局部微環(huán)境的多種細(xì)胞因子能夠：促進(jìn)Treg 細(xì)胞趨化至腫瘤局部;影響DC分化，誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生;促進(jìn)CD4+CD25+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 CD4+CD25+FoxP3+Treg 細(xì)胞：招募大量髄系抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)從骨髓進(jìn)入外周。MDSC是一群來源于髄系的異質(zhì)性細(xì)胞，可分化為DC、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞。MDSC在外周活化后可表達(dá)多種促血管生成因子促進(jìn)腫瘤血管的形成;通過表達(dá)高水平IL-10、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iN0S)等機(jī)制抑制包括T細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。