LAG-3、TIM-3和TIGIT作為下一代ICI目標分子

慶應義塾大學9月21日宣布，該校利用下一代免疫檢查點抑制劑的目標分子LAG-3、TIM-3和TIGIT，開發了一種新的腎細胞癌分類。 這項研究是由共同作者高松喜美治領導的研究小組進行的，該大學泌尿外科系的全職講師田中伸之和大江元氣，以及腫瘤中心基因組醫學部的西原浩教授。 該研究成果已在線發表在《自然通訊》上。

在體內，淋巴細胞等免疫細胞通常將癌細胞識別為外來的，并攻擊它們以消滅它們。 然而，癌細胞通過表達稱為免疫檢查點分子的蛋白質(癌癥免疫逃逸機制)來逃避淋巴細胞。 PD-1和CTLA-4已被確定為免疫檢查點分子，PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑已被開發為免疫檢查點抑制劑，以阻止癌癥免疫逃逸機制。

這些藥劑已被用于許多癌癥，但它們在某些情況下療效較弱，是一個問題。 隨著我們對癌癥微環境認識的提高，已經很清楚，癌細胞利用多種免疫檢查點分子來逃避免疫。 目前正在開發針對下一代免疫檢查點分子的新型抗癌藥物，其中LAG-3、TIM-3和TIGIT是有希望的目標。

通過三個分子的表達分析對腎細胞癌病例進行分類，LAG-3為主與預后不良有關

在這項研究中，研究人員通過評估蒼白囊性腎癌組織的單細胞中LAG-3、TIM-3和TIGIT的表達強度，創建了一個新的腎細胞癌分類。 三個分子的同時染色顯示LAG-3、TIM-3和TIGIT的表達有相互排斥的趨勢。 在新的分類中對癌癥微環境的評估顯示，以LAG-3表達為主的病例有一個癌癥免疫力減弱的免疫環境，預后不佳。 在腎癌轉移和非膽囊性腎癌中進行了類似的評估，以確認新分類的可重復性。

此外，對公開的數據庫的審查表明，其他癌癥類型也可以用新的分類法進行分類。 最后，研究小組開發了一個適用于臨床的工作流程，將單個病例分為LAG3、TIM-3和TIGIT為主的組。 這一工作流程的可行性用不同類型的透明腎癌組織得到了證實。

有可能應用于其他類型的癌癥

針對LAG-3、TIM-3和TIGIT的下一代免疫檢查點抑制劑的開發已進入最后階段。 在今年的美國臨床腫瘤學會上，抗LAG-3和抗PD-1抗體聯合治療皮膚惡性黑色素瘤的療效已經在歐洲和美國的臨床試驗中得到報告，并有望在不久的將來在日本上市。

在這項研究中，研究小組已經確定了一些候選病例，用針對LAG-3、TIM-3和TIGIT的新藥進行治療。 如果這項研究能夠發展到預測下一代免疫檢查點抑制劑的療效，就有可能將新藥提供給能夠從中受益的患者，并幫助降低不斷增長的醫療費用。 此外，免疫逃逸機制往往是多種癌癥類型所共有的，而免疫檢查點抑制劑在各種癌癥類型中都顯示出療效。 該研究小組表明，新的分類法可以應用于14種癌癥類型，包括占日本癌癥死亡人數最多的肺癌、結直腸癌和胃癌，以及皮膚惡性黑色素瘤。