哪種IFN誘導蛋白對HBV生長抑制很重要，其機制是什么?

橫濱市立大學1月28日宣布，該校發現干擾素誘導蛋白galectin-9(GAL9)參與了抑制乙肝病毒(HBV)感染細胞的病毒復制。 這項研究由該大學醫學研究生院的梁明秀教授和宮川隆副教授領導的研究小組進行，并與國家傳染病研究所和國家全球健康與醫學研究所合作。 該研究成果已發表在《自然通訊》上。

世界衛生組織報告說，全世界估計有20億人感染了HBV，其中超過2.4億人患有慢性乙型肝炎，有發展成肝硬化和肝細胞癌的風險。 目前，用核酸類似物治療慢性乙型肝炎的目的是防止進展為肝硬化和肝細胞癌，而不可能消除HBV本身。 此外，長期使用核酸類似物藥物治療會增加副作用和出現耐藥病毒的風險，這可能導致治療失敗和疾病進展。 因此，人們急切地期待著能克服這些挑戰的新的抗病毒療法。

慢性乙型肝炎的治療方法之一是干擾素(IFN)療法。 多年來，它一直被用于治療慢性乙型肝炎，因為它對抑制病毒復制和激活免疫系統非常有效。 然而，IFN抑制病毒的機制還沒有被完全闡明。 因此，該研究小組著手確定在HBV生長抑制中發揮重要作用的IFN誘導蛋白，并闡明相關機制。

GAL9在肝細胞中誘導的自噬作用導致HBV蛋白降解

一個由130個干擾素刺激基因(ISG，這里稱為 "肝臟ISG")組成的cDNA文庫，其表達在人類肝細胞中被I型IFN特異性地誘導，該文庫被生成并使用生物發光共振能量轉移(BRET)方法進行分析。 (BRET)方法被用來篩選與HBV核心蛋白(HBc)結合的基因產品。 結果顯示，10種不同的肝臟ISG蛋白與HBc相互作用，其中一種名為galectin-9(GAL9)的蛋白明顯減少HBV的釋放。

當GAL9在肝細胞中表達時，GAL9和HBc在細胞內以斑點的形式聚集。 此外，這些細胞中的HBV復制明顯減少。 對GAL9的抗HBV作用的詳細分析表明，GAL9首先通過Viperin與HBc結合，然后招募RNF13。 RNF13被招募并促進其泛素化。 我們發現，p62被招募到這個泛素鏈上，自噬被啟動。

由于GAL9和Viperin都是由I型IFN誘導的，這些因素對IFN依賴的HBc在HBV感染的肝細胞中的降解起協同作用。 這種機制可能是人類先天性宿主防御機制的一部分。 病毒感染中先天免疫系統和選擇性自噬之間的串聯在HBV蛋白的消除中起著重要作用。

GAL9誘導的抗病毒活性增強 "可能是一種新的治療策略

本研究中發現的增強GAL9誘導的抗病毒活性的策略可能導致針對HBV的新的治療干預措施。 此外，通過在分子水平上詳細闡明HBV在相對長期的慢性感染中逃避IFN誘導的宿主免疫反應的機制，研究小組認為，將有可能提出更有效的治療策略，與現有的抗病毒療法相結合，消除HBV。 該小組認為，這將使他們能夠提出更有效的治療策略，與現有的抗病毒療法相結合，消除HBV。