在腫瘤免疫治療研究領(lǐng)域，CTLA-4、PD-1、LAG-3、Tim-3、TIGIT這5個免疫檢查點，能抑制T細胞的增殖、活化和效應(yīng)功能，維持體內(nèi)的免疫穩(wěn)態(tài)。目前對PD-1/PD-L1通路抑制腫瘤發(fā)展的研究比較深入，但是LAG-3的配體還沒有確定，對這一通路抑制腫瘤的機制還不清楚。

近日，陳列平團隊在Cell發(fā)表了題為“Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3”的文章，確定FGL1是LAG-3的主要配體，闡明這一腫瘤抑制通路的基本原理。

研究人員利用基于基因組的GSRA受體篩選平臺，發(fā)現(xiàn)FGL1蛋白與LAG-3受體結(jié)合很緊密。隨后，對這個FGL1蛋白的功能進行了檢測，結(jié)果表明當(dāng)用FGL1蛋白去結(jié)合T細胞表面的LAG-3受體時，T細胞增殖受到抑制，免疫活性也受到影響。

在LAG-3或FGL1基因敲除的小鼠移植腫瘤后，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長明顯受到了抑制。這說明FGL1/LAG-3通路在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮作用。當(dāng)用單抗抑制腫瘤小鼠的FGL1蛋白或LAG-3蛋白時，也能起到抑制腫瘤的效果。而將T細胞消除后，這種抑制就不存在了。這進一步證明了腫瘤能通過FGL1蛋白激活T細胞的LAG-3受體，抑制T細胞，實現(xiàn)免疫逃逸。而這一過程是獨立于已知的免疫逃逸機制(如PD-1/PD-L1等)的，這是一條全新的免疫逃逸機制。

在正常人體中，F(xiàn)GL1僅在肝臟和胰腺組織中表達。但是在多種實體瘤中，F(xiàn)GL1的表達明顯上調(diào)，其中肺癌中比例最高。在本次研究中也證實在多種腫瘤組織中，F(xiàn)GL1蛋白的表達上調(diào)，尤其是非小細胞肺癌。

對275分非小細胞肺癌(NSCLC)臨床樣品的FGL1表達情況進行檢測，發(fā)現(xiàn)FGL1蛋白主要分布于腫瘤細胞中，腫瘤間質(zhì)表達較低，在正常肺組織中無表達。在NSCLC組織中FGL1的表達呈連續(xù)分布，約15%的樣品有較高的表達量，并且FGL1的高表達與患者5年生存率顯著降低相關(guān)。在一組實驗中，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，NSCLC病人血漿FGL1水平明顯偏高，同時接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，F(xiàn)GL1蛋白水平高的患者治療效果更差，生存期更短。相似研究結(jié)果也在另一組接受抗PD-1治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤隊列研究中得到。

陳列平教授指出：“這個完整的LAG-3通路要比以前的認識復(fù)雜很多。FGL1作為LAG-3免疫抑制的一個主要配體，因此僅設(shè)計阻斷MHC-II配體的藥物可能會有問題。”因此，在開發(fā)LAG-3癌癥免疫治療藥物時，需要清楚FGL1/LAG-3相關(guān)作用的基本原理。總之，該研究成果可能會發(fā)現(xiàn)新的癌癥免疫治療靶點，為腫瘤治療提供新的思路。甚至有望解決PD-1/PD-L1抑制劑療效不佳的問題，使免疫治療更加完善，讓更多的癌癥患者重獲健康。