近日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)和美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)的研究人員指出，腫瘤微環(huán)境(TME)中高濃度的鉀離子(K+)正是讓免疫治療中被激活的免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤肆虐袖手旁觀的元兇!更有意思的是，他們指出K+同時(shí)還可以恢復(fù)T細(xì)胞的干性!將之應(yīng)用于過(guò)繼性T細(xì)胞治療療效非常可觀!也就是說(shuō)，K+對(duì)腫瘤免疫治療來(lái)說(shuō)是把雙刃劍!

雙刃劍之害——

讓激活的T細(xì)胞對(duì)腫瘤“隔岸觀火”

通過(guò)對(duì)常規(guī)免疫治療失敗的腫瘤的實(shí)驗(yàn)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，TME中不斷堆積的K+會(huì)嚴(yán)重影響T細(xì)胞的代謝，觸發(fā)其營(yíng)養(yǎng)攝取限制和功能性能量限制，導(dǎo)致T細(xì)胞難以從外界環(huán)境中攝取營(yíng)養(yǎng)素，相當(dāng)于剪除了T細(xì)胞的動(dòng)力輸送機(jī)制。T細(xì)胞沒有足夠的營(yíng)養(yǎng)攝入，自然只能對(duì)腫瘤心有余而力不足了。而且，長(zhǎng)期“面黃肌瘦”的T細(xì)胞更加容易發(fā)生自噬，進(jìn)而將胞內(nèi)的K+釋放到TME中，進(jìn)一步增加了TME中K+濃度，這就形成了惡性循環(huán)，再多的T細(xì)胞也不過(guò)是讓腫瘤進(jìn)一步惡化的幫兇罷了。所以，對(duì)腫瘤免疫治療失敗的患者而言，最重要的不是如何將免疫系統(tǒng)功能發(fā)揮到極致，反倒是要考慮如何降低TME中的K+濃度了，畢竟只有“喂飽”了T細(xì)胞，“健康衛(wèi)士”才有力氣奮勇殺敵啊。

雙刃劍之利——

恢復(fù)T細(xì)胞干性

另一方面，研究人員還發(fā)現(xiàn)在具有高濃度K+的TME中，T細(xì)胞的表觀遺傳修飾竟然也發(fā)生了變化!高濃度K+讓T細(xì)胞恢復(fù)了干性!這種狀態(tài)下的T細(xì)胞只能不斷自我復(fù)制，卻無(wú)法分化成效應(yīng)T細(xì)胞，也就是說(shuō)T細(xì)胞“返老還童”了!這有什么好處呢?高濃度K+相當(dāng)于給T細(xì)胞的分化設(shè)下了禁制，導(dǎo)致具有干性的T細(xì)胞除了極強(qiáng)的自我復(fù)制能力外，還有強(qiáng)大的分化潛能，一旦這種禁制解除，其殺傷力是非常可觀的。

想要體內(nèi)解除高濃度K+設(shè)下的禁制比較困難，那體外T細(xì)胞這一特性的利用是否能成為腫瘤治療的契機(jī)呢?腫瘤免疫治療的另一主要技術(shù)——過(guò)繼性T細(xì)胞免疫治療引起了研究人員的注意。過(guò)繼性T細(xì)胞免疫治療是指通過(guò)回輸體外培養(yǎng)擴(kuò)增的具體抗腫瘤活性的T細(xì)胞，從而直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的腫瘤治療方法，多種證據(jù)指出，其成敗的關(guān)鍵，就是T細(xì)胞的干性，也就是分化成效應(yīng)T細(xì)胞的能力!而高濃度K+對(duì)T細(xì)胞干性的作用正中下懷!

研究人員將分離出的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞置于具有高濃度K+的體外環(huán)境中進(jìn)行擴(kuò)增，發(fā)現(xiàn)雖然這些T細(xì)胞的活性受到一定程度的抑制，但其與分化、效應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物水平明顯升高。他們將這些擴(kuò)增的T細(xì)胞回輸入黑色素瘤小鼠體內(nèi)，治療效果令人振奮!這些小鼠30多天后的存活率高達(dá)100%(未治療的小鼠20多天后全部死亡，普通T細(xì)胞輸注的小鼠30天后死亡率為80%)!同時(shí)小鼠腫瘤獲得了極好的控制!這為增強(qiáng)免疫治療效果帶來(lái)了絕佳契機(jī)!

高濃度K+竟然給不同腫瘤免疫治療方式帶來(lái)了完全相反的效果，是利是弊還是要具體療法決定。但于體內(nèi)而言，TME的高濃度K+顯然不是好事，控制K+濃度是免疫治療的關(guān)鍵之一。而體外高濃度K+環(huán)境下的T細(xì)胞擴(kuò)增回輸也暫時(shí)只是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，仍需更多時(shí)間和實(shí)驗(yàn)加以證明。好消息不會(huì)太遠(yuǎn)，我們拭目以待。