癌癥治療中的免疫檢查點的發(fā)現(xiàn)不但讓科學家囊獲諾貝爾醫(yī)學生理學獎，還因其作用機理新穎、對部分患者療效高、價格昂貴等備受醫(yī)療界矚目。癌癥免疫治療領域目前全世界主要有5個陣營正在加速開發(fā)該類藥品：日本小野藥品工業(yè)聯(lián)合美國施貴寶、美國默沙東公司、英國阿斯利康、瑞士羅氏制藥、德國默克輝瑞。

免疫檢查點抑制劑的作用機理與傳統(tǒng)抗癌藥物不同，可以期待其對多種惡性腫瘤的效果，我們整理了其在日本國內最新開發(fā)和臨床使用的情況。

主要目錄

Ø 全世界正在開發(fā)的CTLA-4、PD-1、PD-L1相關7種藥物

Ø 【PD-1/CTLA-4】 聯(lián)合療法獲批用于黑色素瘤和腎細胞癌

Ø 【美國默沙東Keytruda】正在申請肺癌聯(lián)合化療無論是否表達PD-L1

Ø 【德國默克輝瑞】 “BABENCIO”獲批用于默克爾細胞癌

Ø 【瑞士羅氏/日本中外制藥】 正在申請肺癌一線治療

Ø 【阿斯利康】 IMFINZI獲批用于Stage3非小細胞肺癌

全世界正在開發(fā)的CTLA-4、PD-1、PD-L1相關7種藥物

目前，在日本國內正在開發(fā)的免疫檢查點抑制劑共有3個種類▽抗CTLA-4抗體▽抗PD-1抗體▽抗PD-L1抗體。在腫瘤免疫方面還有相關的活化免疫細胞分子抗體藥物正在臨床試驗。

下圖簡單勾畫了各免疫檢查點抑制劑的作用機理

抗CTLA-4抗體是將免疫細胞表面的CTLA-4蛋白質作為標識(目標)的抗體藥物。

免疫細胞在抗原遞呈細胞樹突狀細胞的抗原提示下被激活，將抗原作為特定標識來攻擊癌細胞。但是在抗原遞呈過程中當免疫細胞的CTLA-4與樹突狀細胞的B7蛋白質結合時，免疫細胞的活性反被抑制，從而停止攻擊癌細胞。

抗CTLA-4抗體可以防止CTLA-4與B7結合。施貴寶的伊匹單抗(YERVOY)就是這類藥物。與此類似，抗PD-1抗體與抗PD-L1抗體是一對關聯(lián)藥物。

癌細胞為了從免疫細胞的攻擊中逃逸， 自己生成PD-L1蛋白質，其與免疫細胞的PD-1結合后，就會抑制免疫細胞發(fā)揮作用?？筆D-1抗體與免疫細胞的PD-1蛋白結合后，能阻擋癌細胞的PD-L1與免疫細胞的PD-1結合。

小野藥品工業(yè)/美國施貴寶的OPDIVO和美國默沙東的KEYTRUDA，這2種藥物是抗PD-1抗體。德國默克/美國輝瑞的BAVENCIO、瑞士羅氏/日本中外制藥的TECENTRIQ、以及英國阿斯利康的IMFINZI，這3種藥物是抗PD-L1抗體。

【PD-1/CTLA-4】 聯(lián)合療法獲批治療黑色素瘤和腎細胞癌

日本小野藥品工業(yè)與美國施貴寶在腫瘤免疫領域有著廣泛的合作。2014年9月小野藥品在世界首發(fā)OPDIVO(俗稱O藥)，這是世界上第一個免疫檢查點抑制劑，用于治療黑色素瘤。次年8月施貴寶的YERVOY(伊匹單抗)上市，也用于治療黑色素瘤。

截止目前，OPDIVO已被批準治療非小細胞肺癌(15年12月)、腎細胞癌(16年8月)、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(16年12月)、頭頸部腫瘤(17年4月)、胃癌(三線、17年9月)。2018年8月又被批準治療惡性胸膜間皮瘤和惡性黑色素瘤的術后輔助療法。

日本已經(jīng)批準OPDIVO的用量可改為1次240mg2周間隔，使用方法簡便，同時減少病人未使用殘藥的經(jīng)濟負擔。之前用量為1次3mg/kg(體重)。另外OPDIVO正在開展食道癌等7個腫瘤的第3期臨床試驗。

OPDIVO與YERVOY聯(lián)合療法于2018年5月被批準用于惡性黑色素瘤，2018年8月批準治療腎細胞癌。此外，用于非小細胞肺癌的治療正在開展5個第3期臨床試驗。

【美國默沙東 KEYTRUDA】正在申請肺癌聯(lián)合化療 無論是否表達PD-L1

美國默沙東(日本法人MSD)正在開發(fā)抗PD-1抗體KEYTRUDA。16年9月批準用于惡性黑色素瘤，16年12月批準用于PD-L1表達陽性的非小細胞肺癌。因Opivibo藥物價格的爭論，KEYTRUDA推遲發(fā)布，于2017年2月上市銷售。

針對其他癌癥的使用，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(17年11月)和尿路上皮癌(17年12月)已經(jīng)獲得承認。為了擴大了適應范圍，18年3月開始申請“局部晚期或者轉移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤”。目前日本國內還沒有不分癌種的以共同生物標志物為適應癥的腫瘤藥物，如果該申請獲得批準，將是日本首例。

【德國默克輝瑞】 BABENCIO獲批用于默克爾細胞癌

2014年默克與輝瑞在腫瘤免疫領域建立合作關系。由德國默克研發(fā)，兩個制藥公司共通開發(fā)的抗PD-L1抗體BABENCIO,于2017年9月獲得批準治療默克爾細胞癌。這是日本國內首個抗PD-L1抗體藥物。默克爾細胞癌是發(fā)生于神經(jīng)末端皮膚表層的罕見癌癥，多發(fā)生在頭頸部、手腕等陽光直射的部位。日本全國的患者人數(shù)不足100人。

為了擴大適應癥范圍，該藥正在對尿路上皮癌、頭頸部癌和卵巢癌進行第3期臨床試驗。治療肝癌、非小細胞肺癌在第1期臨床試驗中。

【瑞士羅氏/日本中外制藥】 正在申請肺癌一線治療

羅氏集團開發(fā)的抗PD-L1抗體藥物叫做TECTNRIQ。日本國內的開發(fā)由其集團內的中外制藥承擔。2018年1月抗PD-L1抗體藥物首次在日本國內獲批用于治療非小細胞肺癌。當年3月，該藥與其他化療藥物聯(lián)合使用，開始申請非小細胞肺癌的一線治療。

現(xiàn)在正在進行第3期臨床試驗的有12種癌癥，早期乳腺癌的試驗已經(jīng)開始。18年預計申請治療乳腺癌和腎細胞癌。

【阿斯利康】 IMFINZI獲批用于Stage3非小細胞肺癌

阿斯利康正在同時開發(fā)抗PD-L1抗體Durvalumab和抗CTLA-4抗體Tremelimumab。同時開發(fā)PD-1/PD-L1和CTLA-4的制藥企業(yè)只有小野/施貴寶與阿斯利康兩個陣營。阿斯利康是唯一一家同時在兩個免疫檢查點上同時開發(fā)藥物的企業(yè)。

2018年8月 Durvalumab被命名為IMFINZI，獲批稱為不可手術的3期非小細胞肺癌用藥。這是第一個Stage III非小細胞肺癌可以使用的免疫檢查點抑制劑，為近些年一直停步不前的3期非小細胞肺癌治療帶來了新希望。

在開發(fā)階段，12個腫瘤項目中Durvalumab(抗PD-L1)+Tremelimumab(抗CTLA-4)聯(lián)合使用的項目占8個。IMFINZI聯(lián)合化療治療3期非小細胞肺癌的臨床試驗已經(jīng)開展到第3期，除此之外，聯(lián)合奧拉帕尼治療卵巢癌的臨床試驗也正在進行中。