ATLL和PTCL的分子靶向藥物針對(duì)CCR4，而CCR4在Treg中高度表達(dá)。

國家癌癥中心12月24日宣布，它發(fā)現(xiàn)一種新的免疫療法(組合療法)，抗CCR4單克隆抗體(莫格木單抗)，一種用于治療血癌的分子靶向藥物，通過減少和優(yōu)化處方劑量，可望對(duì)實(shí)體瘤患者產(chǎn)生治療反應(yīng)。 這項(xiàng)研究是與該中心的研究機(jī)構(gòu)合作進(jìn)行的。 這項(xiàng)研究是由該中心的研究所、大阪大學(xué)、名古屋大學(xué)和愛知醫(yī)科大學(xué)的一個(gè)聯(lián)合研究小組進(jìn)行的。 這項(xiàng)研究的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在《自然通訊》上。

研究的重點(diǎn)是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，根據(jù)基礎(chǔ)研究的結(jié)果，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作為癌癥免疫療法的一個(gè)新目標(biāo)一直備受關(guān)注。 人們認(rèn)為，癌細(xì)胞通過激活這些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來抑制免疫反應(yīng)，從而避免免疫細(xì)胞的攻擊。 事實(shí)上，許多癌癥，如惡性黑色素瘤和肺癌，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。 然而，由于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)于抑制過度的免疫反應(yīng)和穩(wěn)定免疫系統(tǒng)(維持免疫平衡)也很重要，為了加強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)，只需要選擇性地控制它們的免疫抑制功能，這使得它們的發(fā)展很困難。

在之前的一項(xiàng)研究中，該研究小組報(bào)告說，CCR4在癌癥組織的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上高度表達(dá)，并且給予一種抗CCR4單克隆抗體(mogamulizumab)可以選擇性地消除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。 Mogamulizumab已經(jīng)被批準(zhǔn)作為治療表達(dá)CCR4的成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATLL)和外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的 "分子靶標(biāo)"，并在常規(guī)臨床實(shí)踐中使用。

固體腫瘤的P1研究顯示Treg減少但抗腫瘤效果有限

該研究小組對(duì)晚期或復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤患者進(jìn)行了莫加木單抗的I期(Ia/b)試驗(yàn)，以評(píng)估其安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和去除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功效，并研究免疫監(jiān)測和治療反應(yīng)之間的關(guān)系。

結(jié)果顯示，mogamulizumab治療減少了外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，但抗腫瘤效果有限。 另一方面，使用莫格木單抗獲得長期生存的患者有更多的中央記憶CD8陽性T細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤縮小。

中央記憶CD8陽性T細(xì)胞也表達(dá)CCR4并被淘汰。

為了弄清調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的清除與治療效果之間的差異原因，以及與中央記憶CD8陽性T細(xì)胞的關(guān)系，利用參加Ib期臨床試驗(yàn)的39名晚期實(shí)體瘤患者的外周血樣，在抗體給藥前后進(jìn)行了全面的免疫監(jiān)測(多色流式細(xì)胞儀/肥大細(xì)胞儀)。 / 桅桿細(xì)胞儀(CyTOF))，對(duì)39名晚期實(shí)體瘤患者進(jìn)行治療。 結(jié)果顯示，與Ia期研究一樣，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞被有效地從外周血中清除，一些CD8陽性T細(xì)胞也被清除。

使用多色流式細(xì)胞儀對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的變化進(jìn)行更詳細(xì)的檢查顯示，具有最強(qiáng)免疫抑制活性和表達(dá)最高水平CCR4的活化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞被明顯去除。 通過質(zhì)譜儀顯示的CD8陽性T細(xì)胞的去除也被發(fā)現(xiàn)是中心記憶CD8陽性T細(xì)胞的減少。 中央記憶CD8陽性T細(xì)胞已被證明在免疫檢查點(diǎn)抑制劑和免疫細(xì)胞療法中對(duì)腫瘤的縮小很重要，這些療法最近已進(jìn)入臨床實(shí)踐。 有人認(rèn)為，莫加木單抗治療意外地去除中央記憶CD8陽性T細(xì)胞是缺乏治療效果的原因。 還檢查了CCR4的表達(dá)，與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞一樣，中央記憶CD8陽性T細(xì)胞的CCR4表達(dá)水平很低。

較低的劑量可能會(huì)導(dǎo)致選擇性的Treg清除和治療反應(yīng)

接下來，為了研究如何優(yōu)化莫格木單抗的劑量，研究人員利用以往臨床試驗(yàn)中健康人外周血樣本的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來確定反映體內(nèi)濃度的莫格木單抗的最佳抗體劑量。

當(dāng)以10微克/毫升(=體內(nèi)濃度：1.0毫克/千克)，即T細(xì)胞淋巴瘤的臨床劑量加入莫加木單抗時(shí)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和中央記憶CD8陽性T細(xì)胞都被顯著消除。 相反，在濃度低于1微克/毫升(=體內(nèi)濃度：低于0.1毫克/千克)時(shí)，與中央記憶CD8陽性T細(xì)胞相比，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞被選擇性地消除。 這可能是由于與中心記憶CD8陽性T細(xì)胞相比，CCR4在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上的表達(dá)更高，而中心記憶CD8陽性T細(xì)胞是莫格木單抗的選擇性目標(biāo)。 這些結(jié)果強(qiáng)烈表明，表達(dá)CCR4的中央記憶CD8陽性T細(xì)胞的減少可能是導(dǎo)致實(shí)體瘤患者對(duì)莫格木單抗的臨床反應(yīng)有限的原因。

Mogamulizumab的設(shè)計(jì)使抗體Fc區(qū)的寡糖被修飾，使其不包含巖藻糖單位(去巖藻糖化)，從而使抗體依賴的細(xì)胞毒性活性比傳統(tǒng)抗體大幅提高。 因此，自然殺傷(NK)細(xì)胞的功能可能參與了臨床效果。 我們調(diào)查了自然殺傷細(xì)胞的激活狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)長期生存的病人的自然殺傷細(xì)胞已經(jīng)耗盡。 這種抗體依賴性細(xì)胞毒活性的降低可能導(dǎo)致莫格木單抗與中央記憶CD8陽性T細(xì)胞相比，選擇性地針對(duì)表達(dá)CCR4的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而保留了中央記憶CD8陽性T細(xì)胞并導(dǎo)致長期生存。

這些結(jié)果表明，減少莫格木單抗的劑量可能導(dǎo)致治療反應(yīng)，因?yàn)樗x擇性地清除了抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，同時(shí)保留了導(dǎo)致腫瘤縮小的中央記憶CD8陽性T細(xì)胞。

對(duì)分子靶向藥物和癌癥免疫療法的最佳劑量的重要發(fā)現(xiàn)

該研究使用了莫格木單抗，它被批準(zhǔn)作為治療成人ATLL和PTCL的 "分子靶點(diǎn)"，作為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞靶向治療，或 "癌癥免疫療法"，用于治療實(shí)體瘤。 當(dāng)作為癌癥免疫療法使用時(shí)，體內(nèi)靶細(xì)胞的低頻率強(qiáng)烈表明 "分子靶向劑量 "是 "癌癥免疫療法的過量劑量"。 特別是，使用分子靶向劑量導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的減少和表達(dá)低水平CCR4分子的中央記憶CD8陽性T細(xì)胞的去除，導(dǎo)致臨床療效有限，無法發(fā)揮該藥物作為癌癥免疫療法的潛力。

該研究表明，仔細(xì)考慮莫格木單抗作為癌癥免疫療法的最佳劑量是很重要的。 研究小組將繼續(xù)在實(shí)體瘤中進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以期實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。 他說："目前迫切需要開發(fā)治療方法，適當(dāng)和安全地使用已證實(shí)的分子靶向藥物作為癌癥免疫療法，這項(xiàng)研究的結(jié)果將具有重大的社會(huì)意義。