科學家們尋找能增強RSL3誘導的細胞毒性的化合物

理化學研究所于2月9日宣布，它已經發現了一種新的化合物，能夠增強可控的細胞死亡，或稱ferotosis。 這項研究是由理化所可持續資源科學中心化學生物學研究小組的研究員吉岡弘、室井誠和長田博之，以及理化所-馬克斯-普朗克合作項目生物探針應用組的研究員川村達夫(在研究時)和渡邊信元領導的研究小組進行的。 該研究發表在ACS化學生物學上。 該研究結果已在線發表在ACS化學生物學雜志上。

鐵中毒是一種受調控的細胞死亡，與各種疾病有關，包括癌癥。 特別是，對現有抗癌藥物有抵抗力的癌癥對鐵素體高度敏感，使誘導鐵素體成為一種有希望的新癌癥治療策略。

為了誘發鐵素體，有必要抑制細胞內抑制鐵素體的蛋白質的功能。 GPX4的抑制劑之一RSL3是一種小分子，可誘發鐵中毒。 然而，已知RSL3在一些癌細胞中誘導鐵素體的活性較低。 因此，該國際研究小組著手確定能夠增強RSL3的細胞毒性的化合物。

NPD4928和RSL3的聯合治療增強了前列腺和肺癌細胞的鐵蛋白酶活性

該研究小組首先利用理化學研究所NPDepo化合物庫，篩選出能特別增強GPX4抑制劑RSL3的細胞毒性的化合物。 他們比較了用這些化合物單獨處理和與RSL3聯合處理的癌細胞的毒性，并關注那些只有在聯合處理時才明顯增強細胞毒性的化合物。 結果，我們發現NPD4928是最有效力的化合物。

接下來，他們分析了NPD4928的目標蛋白，以確定它是如何增強鐵中毒的。 他們發現，NPD4928與GPX4一起抑制了FSP1的活性，FSP1是一種抑制鐵中毒的蛋白質。 熱移試驗和復合珠顯示，NPD4928與FSP1結合并抑制純化的FSP1的酶活性。

研究還表明，用NPD4928和RSL3聯合處理各種癌細胞，包括前列腺癌和肺癌細胞，可增強其鐵素體。

當單獨使用GPX4抑制劑的效果有限時，與FSP1抑制劑的聯合治療可能是有用的。

一項新的研究顯示，當單獨使用GPX4抑制劑的療效有限時，NPD4928等FSP1抑制劑在聯合治療中可能是有用的。

研究人員說，NPD4928可以作為合成更多藥物類化合物的先導化合物，并作為了解鐵中毒的分子機制的工具。