癌癥免疫治療的免疫相關副作用是否受配體調節?

筑波大學于7月27日宣布，PD-1或PD-L1抑制劑更有可能引起Th1反應，如扁平苔蘚和Stevens-Jonson綜合癥，以及Th17反應，如銀屑病樣皮炎，而至少PD-L1抑制劑不太可能引起Th2過敏性疾病。 這項研究是由該大學的醫學和健康科學系進行的。 這項研究是由該大學醫學和健康科學學院的Naoko Okiyama和她的同事進行的。 該研究的結果已發表在《調查性皮膚病學雜志》上。

在治療癌癥方面，針對免疫檢查點分子的抑制劑，如程序性細胞死亡(PD)-1和PD-L1，一種與PD-1結合并介導信號轉導的典型配體，已經得到臨床應用。 PD-1在免疫能力強的細胞(如T細胞)上表達，當PD-L1和PD-L2等配體與之結合時，它們發出信號對其活性進行負向調節。 通過阻斷這一信號，免疫檢查點抑制劑激活了T細胞和其他細胞，從而增強了癌癥免疫力。

另一方面，免疫系統的增強也會導致一種特殊類型的副作用，稱為免疫相關的副作用，可以說是一種人為的自身免疫性疾病。 免疫相關的副作用可發生在任何器官，包括肝炎、肺炎、結腸炎、甲狀腺炎、垂體炎、神經炎、肌炎和自身免疫性糖尿病。 約翰遜綜合征、白癜風和銀屑病樣皮炎。 目前還不清楚這些與免疫有關的副作用發生在哪些病人身上，控制這些副作用需要停止癌癥免疫治療或使用非特異性的免疫抑制劑，如類固醇，從而取消癌癥免疫治療的效果。

一般來說，炎癥免疫反應可分為三大類：由1型輔助T細胞(Th1)調節的反應，主要產生干擾素(IFN)-gamma;由Th2調節的反應，產生白細胞介素(IL)-4、13和5;以及由Th17調節的反應，主要產生IL-17A。 Th1反應包括皮膚病扁平苔蘚和Stevens-Johnson綜合征，以及許多自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎;Th2反應主要是過敏性的，最明顯的是特應性皮炎和哮喘;Th17反應包括中性粒細胞參與發病機制的疾病。 Th17反應包括中性粒細胞參與發病機制的疾病，如銀屑病和強直性脊柱炎。 所有這些疾病在PD-1信號抑制下都會發展和增強，但它們的配體特異性調節還沒有得到充分的分析。 因此，該研究小組利用三種皮炎小鼠模型進行了詳細分析。

PD-L1調控Th1和Th17，PD-L2調控Th2反應

首先，他們培養了抗原呈遞的巨噬細胞和樹突狀細胞，并用代表三種炎癥反應的細胞因子刺激它們--IFN-γ代表Th1，IL-4代表Th2，IL-17A代表Th17--以檢查PD-L1和PD-L2的表達概況。 我們發現IFN-γ或IL-17A刺激增加了PD-L1的表達，但PD-L2的表達只在IL-4刺激時增加。

接下來，作為代表三種炎癥反應的皮炎模型，使用了Th1接觸性過敏(二硝基氟苯的應用)、Th2特應性皮炎(鈣泊三醇(維生素D3類似物)的應用)和Th17銀屑病樣皮炎(咪喹莫特(收費類受體7/8激動劑)的應用)。(toll-like receptor 7/8 agonist)，并以同樣的方式分析了PD-L1和PD-L2的表達譜。 PD-L1的表達在接觸性超敏癥和銀屑病樣皮炎小鼠的皮膚和淋巴結中的抗原呈遞細胞如巨噬細胞、樹突狀細胞和本土朗格漢斯細胞中上調，而這些細胞中的PD-L2表達僅在特應性皮炎模型中上調。 然而，在特應性皮炎的小鼠模型中，PD-L2的表達只在這些細胞中被上調，與細胞培養系統的結果一致。

基于這些結果，我們通過CRISPR-Cas9方法產生了缺乏PD-L1或PD-L2的新小鼠，并在這些小鼠中誘發了三種皮炎模型。 與野生型小鼠相比，PD-L1缺陷的小鼠表現出增強的Th1接觸性超敏反應和Th17銀屑病樣皮炎，但沒有Th2接觸性超敏反應或Th17銀屑病樣皮炎。 但不是特應性皮炎(Th2)。 相反，與野生型小鼠相比，PD-L2缺陷的小鼠表現出增強的Th2而不是Th1接觸性超敏反應或Th17銀屑病樣皮炎。 這些都得到了當地細胞因子譜變化的支持(Th1的IFN-γ、Th2的IL-4和Th17的IL-17A)，分別。

這些結果表明，Th1或Th17反應受PD-L1調節，Th2反應受PD-L2調節。 一般來說，PD-L1不僅廣泛表達于免疫細胞，包括樹突狀細胞等抗原呈遞細胞，而且也表達于組織成分細胞等非造血細胞，而PD-L2僅限于抗原呈遞細胞，但與PD-1的結合力比PD-L1強。 換句話說，在Th2反應中，PD-L2與PD-1結合，在PD-L2表達和PD-L1表達相對較弱的環境中調節反應，而在Th1和Th17反應中，PD-L1與PD-1結合是反應的主要調節器。

這可能會導致避免免疫相關副作用的癌癥免疫治療策略。

使用抗PD-1和抗PD-L1抗體的癌癥免疫療法因免疫相關副作用的不可預測性而受到阻礙，特別是在有潛在免疫疾病的患者中。 Th1和Th17反應由PD-L1-PD-1途徑調節，Th2反應由PD-L2-PD-1途徑調節的策略可以應用于皮膚以外的器官的免疫疾病。 在這方面，本研究闡明了關于PD-1及其配體功能的基本知識。 例如，它可能有助于一種治療策略，在具有潛在的Th2反應性過敏性疾病(如特應性皮炎或哮喘)的患者中，積極選擇抗PD-L1抗體作為癌癥藥物。 此外，鑒于許多免疫相關的副作用與Th1反應性疾病有關，抗PD-L2抗體可能成為一種避免免疫相關副作用的癌癥治療選擇，這取決于它們在癌癥免疫中的參與，盡管目前還沒有PD-L2靶向療法可用。