PD-1如何調控T細胞的激活

東京大學1月9日宣布，它已經闡明了PD-1(一種抑制性免疫輔助受體(免疫檢查點分子))調節T細胞質量的機制。 這項研究是由該大學定量生命科學研究所的助理教授Kenji Shimizu和德島大學高級酶學研究所的教授Taku Okazaki領導的研究小組進行。 該研究成果已發表在美國科學雜志《MolecularCell》的網絡版上。

T細胞在免疫系統中起著指揮和執行的作用，通過識別每個T細胞特有的抗原而被激活。 當T細胞被激活時，各種基因的表達被改變，導致生存、增殖、分化和細胞因子產生等反應。 2018年獲得諾貝爾生理學或醫學獎的D.和James P. Allison的研究表明，在未治療的狀態下，對癌細胞的免疫反應已經被誘導，但會被抑制性免疫共受體PD-1和CTLA-4中和。 抑制抑制性免疫共同受體的功能已被證明可以激活癌細胞特異性T細胞，這可用于治療癌癥。

岡崎在京都大學本莊的實驗室工作到2008年，在那里他參與了對PD-1抑制的分子機制的闡釋。 當T細胞上的抗原受體(TCR)識別到抗原時，它被磷酸化，并向下游傳遞信號。 PD-1通過減少TCR的磷酸化來抑制T細胞的活化，人們認為PD-1會統一抑制T細胞活化引起的所有基因表達變化。 另一方面，PD-1也從質量上改變了T細胞的功能，如當PD-1被激活時，T細胞變得暫時或長期功能失調。 PD-1實際上是如何調控T細胞激活的，一直是一個很大的謎團，因為它統一壓制所有基因表達變化的理論并不能解釋它是如何從質上改變T細胞的。

發現一些基因受到PD-1的抑制，而另一些則沒有

研究人員首先在PD-1激活和PD-1未激活的條件下用抗原刺激T細胞，然后全面檢查基因表達水平。 他們發現，當T細胞受到抗原刺激時，一些上調的基因或多或少會受到PD-1的抑制。 然后，研究人員改變了用于刺激T細胞的抗原量，并發現增加表達所需的抗原量在不同的基因之間有所不同。

計算每個基因誘導表達量最大增加的一半的抗原濃度(50%效應濃度，EC50)。 發現不同基因之間的EC50值差異高達482倍。 此外，研究人員發現PD-1的抑制作用與EC50之間存在正相關關系。 換句話說，需要強烈刺激才能上調的基因更有可能受到PD-1的抑制。

研究了基因啟動子序列的特征與PD-1的抑制作用之間的關系，發現表達更可能被PD-1抑制的基因的啟動子序列具有較低的CpGs頻率，并富含幾個特征性的轉錄因子結合基序。 CpGs的頻率和轉錄因子結合圖案的組合決定了每個基因的EC50，根據EC50值，每個基因的上調可能被PD-1所抑制。

最后，我們調查了其表達可能被PD-1上調的基因的功能特征。 我們發現，PD-1選擇性地抑制了參與T細胞實際功能的基因的表達，如細胞因子和CD40L。 相比之下，PD-1對參與轉錄、細胞凋亡和信號轉導的基因的表達影響不大。

PD-1抑制劑抗體可能能夠提前預測治療效果

現在很清楚，PD-1并不是簡單地削弱T細胞的激活程度，而是通過選擇性地抑制特定基因來改變T細胞的質量。 換句話說，實驗表明，其激活被PD-1抑制的T細胞與僅僅被低劑量抗原弱刺激的T細胞有質的區別。

PD-1抑制劑抗體的療效因癌癥類型和個體的不同而有很大差異。 當癌癥特異性T細胞的功能被PD-1強烈抑制時，PD-1抑制劑抗體可能更有效。 通過研究那些更可能或更不可能被PD-1抑制的基因的表達模式，并確定癌癥特異性T細胞實際被PD-1抑制的程度，也許可以提前預測PD-1抑制劑抗體的治療效果。 研究小組說："易受PD-1抑制的基因也可能是癌癥和自身免疫的有用治療目標。