類固醇抑制了免疫相關(guān)的不良事件，但對腫瘤免疫反應(yīng)的影響是什么?

名古屋大學(xué)于10月18日宣布，類固醇通過選擇性地抑制CD8陽性記憶祖先T細胞的脂肪酸氧化代謝途徑來抑制CD8陽性T細胞的分化，這些T細胞對與免疫相關(guān)的不良事件有關(guān)的自身抗原的親和力較低，而它們對殺死癌細胞的癌癥抗原特異性T細胞的記憶免疫細胞則沒有抑制。 研究表明，該藥物的長期殺癌效果是通過抑制T細胞內(nèi)的記憶免疫細胞來維持的。 這項研究是由東京大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院分子和細胞免疫學(xué)系的西川弘毅教授和杉山大輔助理教授(也是國立癌癥中心研究所腫瘤免疫學(xué)部主任)領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組進行的。 該研究結(jié)果已發(fā)表在《實驗醫(yī)學(xué)雜志》上。

癌癥免疫療法利用人體自身的免疫反應(yīng)，作為一種癌癥治療方法，目前正引起人們的關(guān)注。 特別是，通常抑制過度免疫反應(yīng)的免疫檢查點分子在T細胞上表達，對癌細胞具有特異性。"免疫檢查點分子抑制劑 "已經(jīng)被開發(fā)出來，并證明對治療各種類型的癌癥有效。 一些接受癌癥免疫治療的患者會出現(xiàn)免疫相關(guān)的不良事件，如間質(zhì)性肺炎和由過度免疫反應(yīng)引起的內(nèi)分泌紊亂。 使用類固醇是為了減少這些與免疫有關(guān)的不良事件，但類固醇的免疫抑制作用可能會降低免疫檢查點分子抑制劑增強對癌癥免疫反應(yīng)的能力。

在這項研究中，研究小組調(diào)查了類固醇對免疫檢查點分子抑制劑治療效果的影響，目的是闡明類固醇是如何抑制免疫的，并建立免疫檢查點分子抑制劑治療期間使用類固醇的最佳方法。

類固醇選擇性地抑制抗原低親和力的CD8+T細胞分化為記憶細胞

研究人員首先調(diào)查了甲基強的松龍(一種類固醇)對抗CTLA-4抗體(一種免疫檢查點分子抑制劑)在移植的小鼠纖維肉瘤細胞系CMS5a-NYESO-1的治療效果的影響。 在這項研究中，我們調(diào)查了類固醇的影響。 在此過程中，我們還考慮到了所施用的類固醇劑量的影響，有低劑量和高劑量之分。 結(jié)果顯示，當在抗CTLA-4抗體治療開始時施用類固醇，接受較高劑量類固醇的一組癌癥惡化，但當癌癥完全消失后施用類固醇時，無論何種劑量都沒有發(fā)現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。

眾所周知，癌癥免疫治療的特點之一是持久的抗腫瘤效果，這被認為是由于細胞毒性CD8陽性T細胞(CD8+T細胞)分化為針對癌細胞的記憶性免疫細胞，并不斷消滅癌細胞。 因此，研究小組假設(shè)，類固醇可能影響CD8+T細胞分化為記憶免疫細胞，而記憶免疫細胞是由抗CTLA-4抗體治療誘導(dǎo)/激活的，并在癌癥完全消失后重新植入了癌細胞。 在這種情況下，他們使用了CMS5a-NYESO-1(一種具有強癌癥抗原的細胞系)和CMS5a(一種沒有強癌癥抗原的細胞系)。 結(jié)果顯示，當CMS5a-NYESO-1被移植時，癌細胞被完全排斥，但當CMS5a被移植時，在接受類固醇的小鼠中，無論體積大小，都沒有觀察到對癌癥生長的抑制。 這些結(jié)果表明，類固醇選擇性地抑制了對抗原反應(yīng)性低的CD8+T細胞(低親和力的CD8+T細胞)分化為記憶免疫細胞。

接下來，為了研究類固醇如何抑制CD8+T細胞分化為記憶免疫細胞，研究人員分析了抗CTLA-4抗體治療后浸潤癌癥組織的CD8+T細胞分化為記憶免疫細胞的情況。 我們發(fā)現(xiàn)類固醇治療減少了癌癥組織中CD127highKLRG1low記憶前體效應(yīng)細胞(MPECs)中的低親和力CD8+T細胞的數(shù)量。 相反，對癌細胞有高度反應(yīng)的CD8+T細胞(高親和力CD8+T細胞)的MPECs不受類固醇影響。

為了進一步闡明類固醇減少MPECs的機制，研究人員對參與低親和力抗原特異性CD8+T細胞功能的基因進行了全面分析。 結(jié)果顯示，與脂肪酸氧化和代謝有關(guān)的基因的表達被類固醇下調(diào)了。 基于這一基因分析的結(jié)果，對移植了CMS5a-NTESO-1的患癌小鼠中浸潤癌組織的CD8+T細胞進行了詳細分析，發(fā)現(xiàn)低親和力CD8+T細胞中與脂肪酸氧化代謝有關(guān)的基因表達被下調(diào)。

結(jié)果表明記憶細胞對人類低親和力CD8+T細胞的抑制作用

最后，為了在人類身上驗證這些小鼠模型的實驗結(jié)果，我們分析了用抗CTLA-4抗體治療的惡性黑色素瘤患者的樣本。 癌細胞中體細胞突變的數(shù)量越高，對治療的反應(yīng)越好。 這被認為是由于免疫系統(tǒng)更有可能將具有高體細胞突變的癌細胞識別為外來的，因此誘導(dǎo)更多高親和力的CD8+T細胞來攻擊它們。 一項基于體細胞突變分析和類固醇使用史的患者生存率研究發(fā)現(xiàn)，體細胞突變水平低的患者在早期使用類固醇后的生存率往往較低。 這表明，在人類中，類固醇也可能抑制低親和力CD8+T細胞的記憶免疫細胞功能，從而削弱了長期免疫檢查點分子抑制劑的治療效果。

研究結(jié)果表明，如果在接受癌癥免疫治療的患者中觀察到與免疫有關(guān)的不良事件，應(yīng)考慮到體細胞基因突變的數(shù)量和用藥時間，給予適當?shù)念惞檀贾委煛?該研究小組現(xiàn)在將進行一項大規(guī)模的臨床研究，以確定類固醇對癌癥免疫療法的治療效果的影響，目的是在未來為每個病人建立一個適當?shù)念惞檀冀o藥方法。