需要充分了解PD-1的功能以改善免疫檢查點(diǎn)阻斷療法

東京大學(xué)8月26日宣布，一項(xiàng)關(guān)于不同抗原親和力對(duì)PD-1的抑制作用的詳細(xì)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)抗原受體和抗原之間的親和力較低時(shí)，PD-1強(qiáng)烈抑制T細(xì)胞激活誘導(dǎo)的基因表達(dá)。 這項(xiàng)研究是由該大學(xué)的定量生命科學(xué)研究所的清水健二和岡崎拓進(jìn)行的。 這項(xiàng)研究已經(jīng)發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》的網(wǎng)絡(luò)版上。

T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著指揮和執(zhí)行的作用，保護(hù)人體免受病原體和癌細(xì)胞的侵害，通過(guò)使用細(xì)胞表面表達(dá)的抗原受體(T細(xì)胞受體，TCRs)識(shí)別主要組織相容性復(fù)合體(MHC)上的抗原而被激活。 盡管每個(gè)T細(xì)胞只表達(dá)一種類型的TCR，但TCR的氨基酸序列因T細(xì)胞而異，導(dǎo)致不同的抗原特異性。 另一方面，同一個(gè)TCR可以識(shí)別一個(gè)以上的抗原，或者不同的TCR可以識(shí)別同一個(gè)抗原。 因此，TCR和抗原有不同的組合，每種組合都有不同的結(jié)合親和力。

除了抗原受體外，T細(xì)胞還表達(dá)一些被稱為免疫附屬受體的分子，這些分子嚴(yán)格地調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活。 有兩種類型的免疫共同受體：興奮性免疫共同受體和抑制性免疫共同受體，前者增強(qiáng)T細(xì)胞的激活，后者減弱其激活。 由于對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)受到抑制性免疫共受體PD-1和CTLA-4的強(qiáng)烈抑制，因此已經(jīng)開發(fā)了免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，通過(guò)阻斷抑制性免疫共受體的功能來(lái)治療癌癥。 盡管PD-1靶向免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在各種癌癥中顯示出了顯著的治療效果，但反應(yīng)率是有限的，而且類似自身免疫的副作用發(fā)生率很高，這表明需要作出重大改進(jìn)。 另一方面，PD-1的功能仍然是一個(gè)謎，需要加以解決，以改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療。

PD-1是如何選擇抑制哪些T細(xì)胞的?

PD-1如何選擇抑制哪些T細(xì)胞一直是一個(gè)重大謎團(tuán)。 一般認(rèn)為識(shí)別自體組織或癌細(xì)胞抗原的TCR比識(shí)別病原微生物抗原的TCR對(duì)抗原的親和力更弱。 在這項(xiàng)研究中，研究人員專注于TCR的抗原親和力對(duì)PD-1的抑制作用的影響。

抗原親和力較低的T細(xì)胞更容易受到PD-1的抑制

研究人員首先準(zhǔn)備了六種表達(dá)TCR的T細(xì)胞，它們以不同的親和力識(shí)別相同的抗原，然后用抗原刺激它們來(lái)激活它們。 通過(guò)比較被激活誘導(dǎo)表達(dá)的基因數(shù)量，他們發(fā)現(xiàn)對(duì)抗原的親和力越低，被PD-1抑制得越厲害。

他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)表達(dá)特定TCR的T細(xì)胞被不同親和力的TCR識(shí)別的六種抗原刺激時(shí)，也有類似的趨勢(shì)：識(shí)別由MHC I類呈現(xiàn)的抗原并損害靶細(xì)胞的殺傷性T細(xì)胞，以及識(shí)別由MHC II類呈現(xiàn)的抗原的T細(xì)胞。 T細(xì)胞大致分為殺傷性T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞，前者識(shí)別由MHC I類提出的抗原并傷害目標(biāo)細(xì)胞，后者識(shí)別由MHC II類提出的抗原并協(xié)助激活其他免疫細(xì)胞，在殺傷性和輔助性T細(xì)胞方面觀察到類似的趨勢(shì)。

TCR信號(hào)傳導(dǎo)效率的差異決定了對(duì)PD-1抑制的易感性

相反，抗原對(duì)MHC的不同親和力以及抗原呈遞細(xì)胞上MHC的不同表達(dá)水平顯著改變了T細(xì)胞激活所需的抗原量，但并不影響PD-1抑制的效果。 這些結(jié)果表明，信號(hào)從TCR傳輸?shù)男什町悰Q定了對(duì)PD-1抑制的敏感性。

對(duì)癌癥抗原親和力低的T細(xì)胞受PD-1的抑制更強(qiáng)

最后，研究人員檢查了T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的親和力是否因PD-1而改變。 將癌細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)后，研究人員從它們的淋巴結(jié)中分離出T細(xì)胞，并比較它們對(duì)癌癥抗原的反應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)在PD-1缺陷的小鼠中，對(duì)癌癥抗原親和力低的T細(xì)胞比例相對(duì)增加。 這表明，在野生型小鼠中，對(duì)癌癥抗原親和力低的T細(xì)胞受PD-1的抑制更強(qiáng)。

在之前的一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，那些需要強(qiáng)烈抗原刺激才能誘導(dǎo)表達(dá)的基因受到PD-1的更強(qiáng)烈抑制。 與前述研究關(guān)注基因特異性差異不同，本研究關(guān)注細(xì)胞特異性差異，并發(fā)現(xiàn)PD-1的抑制作用隨著不同細(xì)胞的基因表達(dá)誘導(dǎo)效率的變化而變化。 這些結(jié)果表明，PD-1對(duì)所有T細(xì)胞的抑制作用不一樣，而是選擇性地抑制對(duì)抗原親和力低的T細(xì)胞。 這可能會(huì)增加T細(xì)胞反應(yīng)的特異性，避免對(duì)自體組織產(chǎn)生不必要的T細(xì)胞反應(yīng)。

PD1介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制機(jī)制，改善癌癥免疫療法

PD-1抑制劑抗體的療效和類似自身免疫的副作用因癌癥類型和個(gè)人而有很大不同。 針對(duì)癌細(xì)胞和自體組織的特異性T細(xì)胞被認(rèn)為是被PD-1抑制所激活，但實(shí)際被激活的T細(xì)胞的特征細(xì)節(jié)并不清楚。 研究人員說(shuō)："了解PD-1如何、在多大程度上以及以何種方式抑制T細(xì)胞，將有助于我們用PD-1抑制劑抗體改善癌癥免疫療法，并開發(fā)新的免疫調(diào)節(jié)療法。