不久前，世界學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究組的研究成果(“中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞研究所” “)。該研究首次揭示了人體免疫系統(tǒng)中“制動(dòng)”分子PD-1的降解機(jī)制及其在腫瘤免疫應(yīng)答中的作用。

作為人體免疫系統(tǒng)的一部分，T細(xì)胞是身體健康的重要“守護(hù)者”，可以識(shí)別和消除體內(nèi)突變細(xì)胞以預(yù)防腫瘤。然而，一些腫瘤細(xì)胞將通過(guò)激活PD-1分子“制動(dòng)”免疫系統(tǒng)，從而避免T細(xì)胞殺傷。臨床上，阻斷PD-1途徑的抗體藥物可以恢復(fù)患者自身的抗腫瘤免疫功能，從而治療腫瘤。目前，這些藥物取得了巨大成功，可治療肺癌，肝癌，腎癌等10多種腫瘤。 PD-1的發(fā)現(xiàn)者也獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。然而，為什么PD-1在腫瘤微環(huán)境中如此“活躍”?這個(gè)重要的科學(xué)問(wèn)題仍未得到很好的解釋。

許益奇的團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于T細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)。它已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞中關(guān)鍵受體的激活機(jī)制和T細(xì)胞上膽固醇代謝的調(diào)節(jié)。本研究從新的角度研究PD-1的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)PD-1在正常T細(xì)胞中具有快速降解過(guò)程，并鑒定出關(guān)鍵蛋白FBXO38。 FBXO38可以添加一個(gè)標(biāo)記，介導(dǎo)PD-1的降解，PD-1將被發(fā)送到細(xì)胞恢復(fù)區(qū)——蛋白酶體進(jìn)行降解，以確保PD-1維持正常水平而不影響T細(xì)胞功能。 。然而，在被腫瘤“包圍”的T細(xì)胞中，F(xiàn)BXO38“活躍”至低水平，這可能導(dǎo)致PD-1不正常降解。因此，T細(xì)胞被PD-1“捕獲”，應(yīng)該降解，并且抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。

通過(guò)進(jìn)一步的研究，徐益奇的研究小組發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素2可以恢復(fù)FBXO38的“活性”程度，使PD-1恢復(fù)到“正常指數(shù)”，從而提高T細(xì)胞的抗腫瘤功能。白細(xì)胞介素2是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物，其對(duì)PD-1的調(diào)節(jié)應(yīng)該是其臨床效果的機(jī)制之一。應(yīng)該指出的是，由于副作用大，白細(xì)胞介素2尚未在臨床實(shí)踐中廣泛使用。在這方面，將來(lái)可以?xún)?yōu)化其劑型和劑量，并探索其與其他藥物聯(lián)合治療的前景。

該研究揭示了PD-1的新調(diào)節(jié)機(jī)制，PD-1是一種重要的藥物靶點(diǎn)，可幫助研究人員更好地了解腫瘤免疫反應(yīng)，并設(shè)計(jì)腫瘤免疫治療的新方法。