癌前病變細胞是如何趕走鄰近的正常細胞的?

京都大學(xué)于2月8日宣布，利用果蠅模型分析超級競爭的機制，它發(fā)現(xiàn)癌前細胞通過增加一種名為bantam的微RNA的表達來激活TOR信號，進而增加其蛋白質(zhì)合成能力。 這項研究是由該大學(xué)生命科學(xué)研究生院的Tatsunori Igaki教授和Rina Nagata研究員、名古屋大學(xué)的Shizue Osawa教授、東京科學(xué)大學(xué)的Shu Kondo副教授以及國立遺傳學(xué)研究所的Tsugaki Saito教授領(lǐng)導(dǎo)的小組進行的。 該研究結(jié)果在線發(fā)表于《當(dāng)代生物學(xué)》。

生物體內(nèi)相互靠近的細胞不斷地相互比較其 "質(zhì)量"，當(dāng)質(zhì)量有一些差異時，其中一個細胞就會死亡并從組織中被淘汰。 這種細胞的競爭性淘汰被稱為 "細胞競爭"。 細胞競爭的現(xiàn)象，即癌前細胞通過引起細胞死亡來消滅鄰近的正常細胞，被稱為 "超級競爭"，并被認為與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)。 然而，超級競爭的分子機制及其在癌癥發(fā)展中的作用還沒有被很好地理解。

在這項研究中，研究人員專注于激活促癌蛋白Yorkie(人類中的YAP)的癌前細胞，該蛋白在人類和果蠅中已知會導(dǎo)致超級競爭，并利用果蠅分析了超級競爭的機制及其在癌癥發(fā)展中的作用。

利用果蠅Yorkie克隆體尋找正常細胞死亡所需的基因

當(dāng)Yorkie激活的細胞群(Yorkie克隆)被誘導(dǎo)到果蠅幼蟲的上皮組織(復(fù)眼原基)時，Yorkie克隆在組織中擴張，同時導(dǎo)致周圍正常細胞的死亡(超競爭)。 因此，當(dāng)果蠅達到成年時，頭部已經(jīng)形成腫瘤。

利用這一現(xiàn)象，研究小組尋找了觸發(fā)超級競爭所需的基因。 具體來說，我們逐一破壞了果蠅復(fù)眼原基中Yorkie克隆周圍的正常細胞的基因，并尋找那些能抑制成年頭部腫瘤形成的基因。

鄰近的正常細胞通過自噬激活誘導(dǎo)hid表達而被殺死

結(jié)果顯示，當(dāng)自噬相關(guān)基因在正常細胞中被破壞時，頭部腫瘤變得更小。 他們還發(fā)現(xiàn)，在癌前病變細胞周圍的正常細胞中，自噬實際上被激活。 進一步分析發(fā)現(xiàn)，自噬的激活誘導(dǎo)了細胞死亡基因hid的表達，而這又導(dǎo)致了正常細胞的死亡。

癌前細胞 < miRNA升高 < 蛋白質(zhì)合成升高 < 正常細胞變得自噬

對癌前細胞中自噬被激活所需的事件進行分析后發(fā)現(xiàn)，一種名為bantam的微RNA的表達在癌前細胞中被上調(diào)，從而激活了TOR信號傳導(dǎo)。 TOR信號的激活導(dǎo)致癌前細胞的蛋白質(zhì)合成增加，這反過來又會誘導(dǎo)鄰近的正常細胞進行自噬。 這些結(jié)果表明，癌前細胞可以通過上調(diào)班特微RNA表達和增加蛋白質(zhì)合成能力來與周圍的正常細胞進行超級競爭，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

這項研究中發(fā)現(xiàn)的參與超級競爭機制的分子組在人類中也存在。 該研究小組說："建立一種人工控制這一機制的方法有望導(dǎo)致新的癌癥療法的發(fā)展。