術后標本、小鼠模型使其難以從IPMNs中驗證致癌過程

12月23日，東京大學醫院建立了世界上第一個導管內乳頭狀粘液瘤(IPMNs)的患者源性活體培養模型，并通過整合先進的基因組和表觀基因組分析，確定了從IPMN發展的早期階段形成該疾病的獨特表觀基因組調節機制，并確定MNX1和HNF1B為負責分子。 該研究已經確定MNX1和HNF1B是導致該疾病的分子，也是IPMN的潛在新治療目標。 該研究由東京大學胃腸病學系特聘臨床醫生加藤博之(Hiroyuki Kato)、東京大學胃腸病學系講師立石圭介(Keisuke Tateishi)以及東京大學名譽教授小池和彥(Kazuhiko Koike)和藤四郎(Mitsuhiro Fujishiro)教授領導的研究小組進行。 該研究的結果已發表在《胃腸病學》網絡版上。

IPMNs是在健康檢查中偶然發現的胰腺囊腫(充滿液體的病變)的胰腺癌風險病變，近年來IPMNs患者的數量一直在增加。

到目前為止，IPMNs的研究都是使用手術后的固定標本。 然而，由于標本在儲存過程中的惡化和所需的體積，這種方法本身很難與近年來迅速發展的最先進的基因組和表觀基因組技術結合應用。 此外，盡管已經報道了IPMNs的小鼠模型，但很難用這些模型來了解患者IPMN特有的生活信息，即從腫瘤發生到癌變的真實過程，并實際驗證所發現的治療方案。

成功建立患者源性IPMN的培養模型

該研究小組首先建立了一個病人來源的IPMN的培養模型。 在征得病人同意后，他們成功地從診斷時收集的少量細胞或從手術中切除的一小部分腫瘤中培養出活細胞。 這種被稱為類器官培養的技術最近被應用于闡明各種病理狀況，因為它能很好地記住原病人的疾病特征。 該研究小組是世界上第一個從幾例IPMN中成功建立器官的研究小組，研究小組建立的器官被發現忠實地再現了病人的腫瘤特征和對抗癌藥物的敏感性。

IPMNs和IPMNs的致癌性涉及到從其他消化器官獲得表觀基因組的畸變

通過將IPMN類器官庫與胰腺癌和正常癌癥培養模型進行比較，研究人員能夠確定IPMNs及其隨后發展為癌癥的特征，它模仿了其他消化器官如胃和腸道的特征。 這方面的機制尚不清楚，但該研究小組測試了控制細胞命運的表觀基因組可能是可以發現IPMNs真實性質的地方。

近年來，有報道稱一種名為ATAC-seq的技術能夠對表觀基因組進行全面分析，有助于了解疾病的發病機制。 盡管ATAC-seq是一種難以在保存的組織標本上使用的技術，但研究人員通過使用本研究建立的活體培養模型，在世界上首次成功地分析了IPMNs和IPMN衍生的胰腺癌的表觀基因組的特征。 他們發現，IPMNs和IPMNs的癌變與其他消化器官的表觀基因組的獲取異常有關，而這些表觀基因組通常不在胰腺中發現。

MNX1和HNF1B被確定為負責表觀基因組異常的分子

對數據的進一步分析顯示，MNX1和HNF1B這兩個在胃腸道器官發育中很重要的轉錄因子，可能對這種表觀基因組的異常負有合作責任。 我們發現，通過對MNX1和HNF1B的遺傳操作，如基因敲除和CRISPR干擾實驗，對IPMN和IPMN衍生的癌癥有明顯的腫瘤抑制作用，并有助于IPMN衍生的癌癥特有的表觀基因組調節和代表性基因表達。 此外，它還有助于IPMN衍生的癌癥的表觀基因組調節和代表基因的表達。

該研究小組是第一個提出從表觀基因組解讀IPMN的概念。 雖然基因組變化是不可逆的，但表觀基因組也是可逆的。 據研究小組稱，"我們在IPMNs上積累的表觀基因組數據將幫助我們預防IPMNs致癌，在早期階段檢測致癌，并在致癌后提出最佳治療方案。