開發一種 "鼻腔移植法"，從人類iPS細胞中創造小膠質細胞，并以非侵入性方式將其移植到小鼠腦中

山梨大學8月6日宣布，它已經開發出一種 "鼻腔移植法"，即以完全無創的方式將名為小膠質細胞的腦細胞移植到大腦中，并以新的小膠質細胞取代。 這項研究是由山梨縣GLIA中心的小泉修一教授和帕拉朱利-維杰助理教授領導的研究小組，以及九州大學醫學研究生院的中島金一教授領導的聯合研究小組和汐諾基公司進行的。 該研究結果已在《GLIA》雜志發表前在線發表。

最近，膠質細胞因其在大腦功能中的重要作用而備受關注。 特別是，小膠質細胞對大腦內部和外部環境的變化很敏感，并且作為在各種大腦疾病的發病和進展以及衰老的早期階段的變化中起重要作用的開關，以及在衰老過程中誘發功能衰退的細胞，已經引起了人們的廣泛關注。 然而，迄今為止，大多數小膠質細胞的研究都是在嚙齒類動物(如小鼠)中進行的，人類小膠質細胞在疾病和衰老中的實際作用仍然不清楚。 還有人指出，由于小膠質細胞是敏感細胞，從體外研究(試管水平的研究)獲得的結果可能與它們在大腦中的實際功能有很大差異。 然而，不可能利用人腦(即在類似于真實生物體的環境中)在體內研究人類小膠質細胞的作用。

因此，該研究小組開發了一種鼻內移植方法，即用人類iPS細胞創建小膠質細胞，并以非侵入性方式移植到小鼠大腦，以闡明人類iPS衍生的小膠質細胞(iPSMG)在小鼠大腦中的功能。 這將使分析人類小膠質細胞在大腦中的功能和作用成為可能，并有望闡明真正小膠質細胞功能的作用。 此外，該移植技術將使人們有可能用正常或年輕的小膠質細胞取代病理情況下的異常小膠質細胞或老化的小膠質細胞，這可能導致開發一種基于小膠質細胞替代的新 "細胞療法"。

結合CSF1R拮抗劑ON/OFF，用iPSMG替代小鼠小膠質細胞

研究的第一步是開發一種技術，從人類iPS細胞中有效地產生大量的小膠質細胞(iPSMG)。 接下來，為了將iPSMG移植到小鼠大腦中，他們開發了一種移植技術，該技術結合了(1)去除現有的小鼠小膠質細胞和(2)完全非侵入性的移植，這與傳統手術不同。

在(1)中，我們使用了CSF1R拮抗劑;當施用CSF1R拮抗劑時(ON)，小鼠大腦中的小膠質細胞幾乎消失，而當CSF1R拮抗劑被移除時(OFF)，小膠質細胞通過自我更新恢復到原來狀態。 對于上述(2)中描述的完全無創的移植，我們開發了一種鼻腔移植方法。 當iPSMG被放置在小鼠的鼻腔中一段時間后，小膠質細胞通過篩板，然后遷移、增殖并定居在各個腦區。 結合起來，在開啟和關閉CSF1R拮抗劑的同時，鼻內移植iPSMG，使得用iPSMG取代原小鼠腦中幾乎所有的小膠質細胞成為可能。

鼻內移植的iPSMGs顯示出極其穩定的形狀，甚至在移植60天后仍在小鼠大腦中保持活力，這表明成功開發了具有轉化為人類細胞的小膠質細胞的人性化小鼠。

小膠質細胞替代可能是大腦疾病的新治療策略

通過使用人性化的小鼠來研究病理狀況和老化，希望能澄清一些重要的問題，如人類小膠質細胞如何在大腦中發揮作用，以及它們如何調節疾病和老化。 本研究開發的鼻內移植方法簡單、穩定、不需要手術，是一種非常安全的移植方法。 此外，與CSF1R拮抗劑ON/OFF結合使用，可以很容易地用iPSMG取代小鼠小膠質細胞。 在這種情況下，我們用iPSMG替換了小膠質細胞，但也有可能替換任何小膠質細胞，例如，年輕的小膠質細胞、經過特定基因改造或藥物治療的小膠質細胞。 由于它是一種安全的替代方法，預計人類的應用將較快實現。 在疾病的小鼠模型中，小膠質細胞的控制已經被證明對治療疾病和減少老化有效。

研究人員說："這種完全非侵入性的小膠質細胞替代方法可以作為一種新的細胞療法，成為治療腦部疾病和與年齡有關的功能紊亂的簡單、安全和創新的策略。