近紅外光子免疫療法需要目標抗原的高度表達，限制了其可用于的患者數量。

名古屋大學11月2日宣布，該校已成功開發出一種針對免疫檢查點分子PD-L1的近紅外光免疫療法的應用，并增強了癌癥免疫力。 該研究由該大學研究生院呼吸醫學系的研究生Shunichi Taki(在研究時，他是博士課程的第四年，目前在愛知縣健康、福利和農業合作社聯合會的Konan Kosei醫院呼吸醫學系工作)、該大學的高等研究所、JST探索性研究支持計劃(探索性研究計劃的第一學期)挑選的研究人員以及JST科學和技術人力資源開發財團共同完成。 (B3單位：文部科學省青年科學家新領域創建研究單位)，以及東京大學呼吸醫學系S-YLC特別助理教授Kazuhide Sato。 該研究結果發表在《美國科學》雜志上。 該研究的結果已經發表在《癌癥免疫治療雜志》(電子版)。

PD-L1是免疫檢查點蛋白PD-1的配體，在廣泛的實體瘤中被檢測到。PD-L1存在于腫瘤細胞膜中，通過抑制CD8(+)T細胞的免疫反應和逃避免疫監視而發揮作用。目前正在開發針對各種器官的PD-1/PD-L1靶向免疫檢查點抑制劑。 PD-1/PD-L1靶向的免疫檢查點抑制劑現在已經被證明對各種器官的癌癥有效。 即使在腫瘤表達低水平的PD-L1(TPS：腫瘤比例得分≥1%)時，它們也可以作為一線治療，并且已知具有一定的療效。 然而，這種效果是不夠的，需要開發能夠增強免疫檢查點抑制劑效果的技術。

近紅外光免疫療法是由美國國立衛生研究院和國家癌癥研究所(NCI/NIH)的小林久隆博士及其同事在2011年開發的一種新的癌癥療法。 一種專門識別癌細胞所表達的蛋白質的抗體和光敏物質IR700的復合物被合成，與細胞表面的目標蛋白質結合，并用約690納米的近紅外光照射以破壞細胞。 這些細胞死亡機制在2018年被S-YLC項目助理教授Kazuhide Sato及其同事證明是一種基于光化學反應的細胞死亡新概念。 它有望成為繼手術、放療、化療和免疫療法之后的 "第五種癌癥治療方法"，因為它能以不同的方式瞄準和摧毀癌細胞。 2020年9月，該藥物被授予早期有限批準，用于治療表達高水平表皮生長因子受體的復發性頭頸癌。

然而，傳統的近紅外光免疫療法，包括這次批準，需要一個在癌細胞上高度表達的癌癥靶抗原，這限制了能從這種治療中獲益的病人的數量。 有必要將這種創新的光靶向癌癥療法廣泛提供給患者，以便將其作為一般的標準療法。 為了克服這個問題，該研究小組決定把重點放在PD-L1上，這是一種免疫檢查點分子，在各種癌癥中的表達量并不高，而是低至中度表達，并開發一種用于癌癥免疫的近紅外光免疫療法。 他們還發現，這種治療方法能協同增強癌癥免疫檢查點抑制劑的效果。

PD-L1靶向小鼠實驗中的腫瘤抑制和生存期延長

該研究小組首先合成了一種F(ab')2抗小鼠PD-L1抗體(PD-L1 F(ab')2)以及一種PD-L1 F(ab')2和光敏劑IR700的復合物，以產生PD-L1 F(ab') F(ab')2-IR700是通過合成PD-L1 F(ab')2與光敏劑IR700復合物而制備的，通過消除PD-L1抗體的非特異性結合，有望減少全身性副作用，并且比IgG具有更小的尺寸和更高的腫瘤穿透力。

利用這種PD-L1 F(ab')2-IR700，我們研究了針對小鼠異體腫瘤細胞(肺癌、結直腸癌、前列腺癌和黑色素瘤)的近紅外光免疫療法。 與EGFR在腫瘤中的表達相比，PD-L1的表達很低，不到百分之一，而EGFR目前被批準用于人類。 眾所周知，這種療法的效果取決于癌細胞膜表面的癌癥抗原的表達。 在細胞實驗中，與表達高水平表皮生長因子受體的腫瘤相比，以PD-L1為目標的近紅外光療的效果更為有限，后者需要更強烈的光能來摧毀細胞。 在足夠的光能下，近紅外光免疫療法在細胞實驗中也有細胞毒性作用。 因此，在細胞實驗中，PD-L1靶向的近紅外光療的療效有限，不適合用于治療。

然而，當使用PD-L1 F(ab')2-IR700的單劑量近紅外光療在小鼠同種異體腫瘤模型中進行研究時，觀察到了明顯的抑制腫瘤生長和延長生存期的效果，而這是無法從細胞實驗的效果中預測的。 此外，在異體腫瘤移植的轉移性小鼠模型中，僅用近紅外光照射一個腫瘤就能抑制腫瘤的生長，并顯著提高存活率，不僅是受照射的腫瘤，而且是未受近紅外光照射的腫瘤。

癌癥微環境的變化，在細胞實驗中沒有看到，是影響的關鍵。

研究小組繼續分析抗腫瘤免疫力，以澄清細胞實驗與小鼠腫瘤治療效果之間的差異。 他們發現，CD8(+)T細胞和NK細胞是抗腫瘤免疫的關鍵角色，在腫瘤內被激活。 對腫瘤微環境的詳細分析顯示，骨髓來源的免疫抑制細胞(MDSCs)數量減少。 研究發現，近紅外光免疫療法誘導的部分腫瘤壞死、PD-L1 F(ab')2的免疫檢查點效應以及PD-L1 F(ab')2去除癌癥微環境中MDSCs的微環境改造效應的協同作用，激活了抗腫瘤免疫，發揮了顯著的抗腫瘤效果。 此外，對小鼠血液的分析表明，抗腫瘤免疫力得到了系統性的增強。 這種全身性的抗腫瘤免疫激活可能對沒有經過近紅外光免疫治療和沒有暴露在光下的腫瘤產生影響(光暈效應)。

預計將成為沒有高表達特異性抗原的患者的替代療法

這項研究表明，針對PD-L1的近紅外光免疫療法即使表達量有限，也有足夠的抗腫瘤效果。 該研究還顯示，PD-L1靶向的近紅外光免疫療法不僅在暴露于近紅外光的部位有抗腫瘤作用，而且對轉移性腫瘤也有作用。 結果表明，近紅外光免疫療法與傳統的近紅外光免疫療法是一個不同的概念，后者針對的是高表達的分子，不表達相應的特異性癌癥抗原的患者可能符合近紅外光免疫療法的要求。 該研究小組認為，該技術可以擴展到癌癥患者身上，并且該方法可以很容易地應用于臨床，因為PD-L1抗體已經得到臨床批準。

開發的療法有望在未來用于臨床實踐，作為近紅外光免疫療法的替代品，用于那些基于癌癥特異性抗原高表達而不符合近紅外光免疫療法的患者。 這項研究將為實施針對人類惡性腫瘤的PD-L1的近紅外光免疫療法提供基礎知識。