免疫檢查點抑制劑療效的個體差異需要一個療效預測指標

國家量子科學與技術研究所(NICT)6月21日宣布，它已經開發出一種利用PET成像預測免疫檢查點抑制劑的治療效果的技術。 這項研究是由理化學研究所量子生命與醫學科學部量子醫學研究所高級核醫學研究部的謝林博士、胡侃博士和張明榮博士領導的研究小組進行的。 該研究的結果在線發表在《癌癥免疫治療雜志》上。

近年來備受關注的免疫檢查點抑制劑，如Opdivo，可以防止免疫細胞制動對癌細胞的攻擊，保持免疫系統消除癌細胞的能力。 然而，已經很清楚的是，這些藥物的效果因人而異，因此非常需要開發可用于預測治療效果的指標和診斷方法。

重點關注IDO1，它與癌癥免疫逃逸機制有關聯

預測治療反應的一個指標是腫瘤是否表達一種免疫檢查點抑制劑所作用的蛋白質。 例如，為了預測免疫檢查點抑制劑(抗PD-1/抗PD-L1抗體)的效果，如Opdivo，在測試或手術中收集的腫瘤組織被免疫染色，看它是否表達PD-L1蛋白。 然而，根據樣品的情況，可能無法準確看到感興趣的蛋白質的表達。 也有報道稱，PD-L1的表達會因使用抗癌藥物而改變。 因此，腫瘤對免疫檢查點抑制劑的反應以及形狀和大小都可能因治療而改變。

由于免疫是一種全身性反應，因此研究除腫瘤外的其他部位對免疫檢查點抑制劑的免疫反應非常重要。 研究人員重點關注免疫調節劑吲哚胺2,3-二氧酶1(IDO1)，它能抑制T細胞功能，防止免疫反應過度活躍。 IDO1在腫瘤中被上調，并被牽涉到癌癥免疫逃逸機制中。

開發可視化IDO1的PET藥劑并在惡性黑色素瘤小鼠模型中進行驗證

為了研究免疫療法的全身免疫反應以及這種反應是否可以作為預測治療反應的指標，研究人員開發了一種與IDO1結合的PET藥物(11C-L-1MTrp)，并在接受免疫療法的惡性黑色素瘤小鼠模型中通過正電子發射斷層掃描(PET)分析IDO1的表達。

研究小組首先用聯合免疫療法治療移植了惡性黑色素瘤細胞(B16F10)的小鼠，將抗癌藥物環磷酰胺(CPA)與IDO1抑制劑L-1MTrp相結合，這是臨床試驗中常用的方法。 在細胞移植后7天、10天、13天和16天，都進行了給藥。 在未治療和治療結束時(細胞移植后23天)給予PET藥物(11C-L-1MTrp)，并對小鼠進行了全身PET成像。 劑量很低，為治療所需濃度的1/20,000。

治療效果較好的一組，PET在腸系膜淋巴結中的積累較高

研究人員發現，11C-L-1MTrp在治療組的腸系膜淋巴結中的濃度更高，與未治療組相比，那里的腫瘤生長被明顯抑制，這表明IDO1在腸系膜淋巴結中比在腫瘤中更容易被誘導，盡管IDO1在癌細胞和免疫細胞中都高度表達。 結果顯示，IDO1在腸系膜淋巴結而不是在腫瘤中被治療高度誘導。

由于免疫是一種全身性反應，因此認為給予IDO1抑制劑可以誘導全身性免疫，以消除外來物質(在腫瘤、癌細胞)，但腸系膜結節所屬的腸道免疫系統有自己的免疫系統，與以脾臟和外周淋巴結為中心的全身性免疫系統不同。 腸道免疫系統，包括腸系膜淋巴結，對致病菌和其他有害抗原引發免疫反應，而對無害抗原如膳食蛋白和強迫細菌則不作反應。 為了確保這一功能不被干擾，在聯合免疫治療后，腸系膜淋巴結中的IDO1被誘導，免疫功能被認為是被調節的。

腸系膜淋巴結積聚與治療效果之間的相關性

為了確認使用11C-L-1MTrp的PET成像是否可以作為預測癌癥免疫治療效果的通用方法，研究小組調查了11C-L-1MTrp在腸系膜淋巴結的積累與IDO1抑制劑以外的免疫檢查點抑制劑聯合免疫治療的效果之間是否存在關系。 小鼠。 對小鼠進行PD-1抗體、抗CTLA4抗體和CPA的聯合免疫治療，并檢查腫瘤生長情況直至第32天。在植入后的第13天和第25天也給予11C-L-1MTrp并通過PET掃描。

對11C-L-1MTrp積累的分析顯示，在第13天和第25天，11C-L-1MTrp在腫瘤體積減少的組中更高度集中于腸系膜淋巴結。 兩組之間存在負相關，表明腫瘤生長越少，大小變化率越小(治療越有效)，11C-L-1MTrp的積累越多。 兩組之間11C-L-1MTrp在腫瘤中的積累沒有什么區別。

預測癌癥免疫療法的治療效果和實現個性化醫療的期望值

研究表明，11C-L-1MTrp在腸系膜淋巴結的積累可以作為預測免疫治療效果的指標。 這項技術有望被應用于預測癌癥免疫療法(如Opdivo)的治療效果，并實現個性化醫療。 該研究小組還將分析IDO1在體內的表達情況，這是迄今為止尚未研究過的，以深入了解IDO1對癌癥免疫抑制的機制，創造新的癌癥治療方法。 此外，我們將分析IDO1在體內的表達，這是迄今為止尚未研究過的，以深入了解IDO1介導的對癌癥免疫的抑制機制，并創造新的癌癥治療。