腫瘤組織中近一半的細胞重量將是巨噬細胞，但在腫瘤微環境中，巨噬細胞不能在清除腫瘤細胞中發揮積極作用，但更常見的是通過分泌作為腫瘤中的共犯。各種抑制因子保護腫瘤細胞的生長。因此，如何在腫瘤浸潤區“逆轉”巨噬細胞已成為恢復免疫正常化的重要研究方向。

2016年12月，第一屆“復旦中國植物科學獎”被授予美國免疫學家James Allison和日本免疫學家Tasuku。 Honjo，獎勵對癌癥免疫療法的兩個杰出貢獻。與此同時，由于選舉平平，也引起了很多批評。無論獎項是誰，針對PD-1和CTLA-4的免疫檢查點抗體仍然為許多腫瘤患者帶來希望。建平教授后來提出了腫瘤免疫治療的三個原則。核心歸結為正常化和再免疫(重置)。 免疫力，這可能是未來腫瘤免疫方向的重要指標。

事實上，無論腫瘤患者如何，在已經研究過甚至失敗的腫瘤疫苗的臨床試驗中，有許多淋巴細胞特異性殺死腫瘤細胞。遺憾的是，這些細胞似乎僅在腫瘤部位的微環境中失去功能，這也反映了腫瘤患者免疫功能正常化的重要性。腫瘤組織中近一半的細胞重量將是巨噬細胞，但在腫瘤微環境中，巨噬細胞不能在清除腫瘤細胞中發揮積極作用，但更常見的是通過分泌作為腫瘤中的共犯。各種抑制因子保護腫瘤細胞的生長。因此，如何在腫瘤浸潤區“逆轉”巨噬細胞已成為恢復免疫正常化的重要研究方向。

最近，關于自然的兩篇連續文章介紹了調節巨噬細胞在腫瘤微環境中恢復免疫正常化的重要作用。在小鼠腫瘤模型中，可以消除免疫抑制，并且可以通過靶向PI3Kγ來增強免疫檢查點抑制劑的作用。 Kaneda首先發現增加促炎基因的mRNA水平可延長頭頸部鱗狀細胞癌(頭部 和頸部鱗狀細胞 癌，HNSCC)患者的生存。然后他們提出了一個假設，即巨噬細胞中的PI3Kγ信號可以控制免疫抑制和免疫激活的轉換(圖1)。此外，在肺癌和HNSCC腫瘤的小鼠模型中，在敲除PI3Kγ基因或使用PI3Kγ抑制劑TG100-115后，腫瘤生長被顯著抑制。在此過程中，腫瘤部位的巨噬細胞數量沒有減少，但免疫抑制因子的分泌減少。 PI3Kγ基因沉默也證實了巨噬細胞特有的PI3Kγ信號通路的表達促進了腫瘤的生長。抑制PI3Kγ信號傳導途徑促進CD8 + T細胞向腫瘤部位的遷移并增強其功能。在小鼠腫瘤模型中，PI3Kγ抑制劑和PD1抑制劑的組合可以延長60%的雄性和90%至100%的雌性小鼠的存活。

巨噬細胞中PI3Kγ信號通路

De Henau等。發現小鼠腫瘤模型(4T1乳腺癌)中的抑制性骨髓細胞(骨髓)對PD1和CTLA4抑制劑具有抗性 Cell)比非阻力型號更多的型號(B16-F10 黑色素瘤)。發現了類似的結果：PI3Kγ抑制劑IPI-549可以減少免疫抑制并增加CD8 + T細胞向腫瘤部位的遷移。然而，當小鼠缺乏特異性T細胞時，體內腫瘤不受抑制。因為腫瘤部位的T細胞經常上調PD1和 因此，CTLA4使用IPI-549抑制劑與PD1或CTLA4抑制劑的組合可顯著提高抗腫瘤效果。目前，IPI-549抑制劑正在進行臨床I/Ib實驗，并且有望開啟一種不同于PD1和CTLA4抑制劑的新的抗腫瘤藥物方向。更重要的是，它將為PD1和CTLA4抑制劑耐藥的患者帶來好消息。

PI3Kγ抑制劑釋放腫瘤免疫抑制模型

目前，腫瘤免疫治療極為炎熱。無論市場上已有的PD-1/PD-L1和CTLA4抗體，或TIM3，LAG2和其他抑制劑靶標仍在臨床研究中，它仍然專注于特定的T細胞。通過降低抑制信號或增強激活信號，增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。雖然這些方法簡單粗暴，但它們可以直接去除腫瘤細胞，但它們不會使腫瘤微環境中的免疫系統正常化。在微環境中，由巨噬細胞引導的“叛逆者”可以進一步抑制T細胞的功能。因此，免疫正常化的重建可能是未來腫瘤免疫治療領域的顛覆性領域。本文中提到的PI3Kγ抑制劑正好彌補了目前腫瘤免疫治療的不足，因此作為共犯的“叛逆”巨噬細胞將重返革命陣營并繼續對抗腫瘤細胞。